Wykorzystuje się więc większą ilość kontrolerów, wzorowanych na prawdziwych instrumentach. Oprócz nowej wersji gitary elektrycznej i basowej mamy do dyspozycji także mikrofon oraz perkusję. Ponadto twórcy postanowili wprowadzić też jeszcze jeden, łatwiejszy poziom trudności (Easy Rhythm), z którym żadnego problemu nie powinni mieć nawet najwięksi laicy. Pewnym modyfikacjom uległ tryb kariery - teraz podróżujemy po świecie i odbywamy koncerty. W dodatku jeżeli po drodze okazuje się, że uprzednio wybrany stopień trudności jest zbyt wysoki, to można zmienić go bez potrzeby restartu całej kariery. Karierę realizuje się w pojedynkę lub wraz z maksymalnie trzema innymi osobami, z których każda obejmuje inną rolę w zespole. Bez zmian pozostały natomiast, znane z Guitar Hero III: Legends of Rock, walki z bossami.

Kolejną z nowości jest możliwość tworzenia własnych utworów (z wyłączeniem ścieżki wokalnej) przy pomocy opcji Advanced Studio lub modyfikowania istniejących kawałków w trybie Jam Over, a następnie udostępnianie ich innym graczom poprzez serwis GH Tunes. Na początku mamy tam miejsce jedynie na pięć utworów, jednak w zależności od przyznanych ocen przez społeczność istnieje możliwość wzrostu ich liczby do dziesięciu lub nawet więcej.

Istnieje też opcja dowolnej ingerencji w charakterystyki członków naszego zespołu (począwszy od wieku, a skończywszy na tatuażach i makijażu). To samo tyczy się również instrumentów.

Do dyspozycji graczy oddane zostały utwory takich zespołów jak Van Halen, Eagles, Linkin Park i Sublime. Przy tym wszystkie kawałki są oryginalnymi wersjami, nie zaś coverami. Poniżej ich lista:

311 - "Beautiful Disaster"
30 Seconds To Mars - "The Kill"
Airbourne - "Too Much Too Young"
The Allman Brothers Band - "Ramblin' Man"
Anouk - "Good God"
The Answer - "Never Too Late"
At The Drive-In - "One Armed Scissor"
Beastie Boys - "No Sleep Till Brooklyn"
Beatsteaks - "Hail to the Freaks"
Billy Idol - "Rebel Yell"
Black Label Society - "Stillborn"
Black Rebel Motorcycle Club - "Weapon of Choice"
blink-182 - "Dammit"
Blondie - "One Way or Another"
Bob Seger & The Silver Bullet Band - "Hollywood Nights"
Bon Jovi - "Livin' On A Prayer"
Bullet For My Valentine - "Scream Aim Fire"
Coldplay - "Shiver"
Creedence Clearwater Revival - "Up Around The Bend"
The Cult - "Love Removal Machine"
Dinosaur Jr. - "Feel The Pain"
The Doors - "Love Me Two Times"
Dream Theater - "Pull Me Under"
The Eagles - "Hotel California"
The Enemy - "Aggro"
Filter - "Hey Man, Nice Shot"
Fleetwood Mac - "Go Your Own Way"
Foo Fighters - "Everlong"
The Guess Who - "American Woman"
Hush Puppies - "You're Gonna Say Yeah!"
Interpol - "Obstacle 1"
Jane's Addiction - "Mountain Song"
Jimi Hendrix - "Purple Haze (Live)"
Jimi Hendrix - "The Wind Cries Mary"
Jimmy Eat World - "The Middle"
Joe Satriani - "Satch Boogie"
Kent - "Vinternoll2"
Korn - "Freak On A Leash"
Lacuna Coil - "Our Truth"
Lenny Kravitz - "Are You Gonna Go My Way"
Linkin Park - "What I've Done"
The Living End - "Prisoner of Society"
Los Lobos - "La Bamba"
Lost Prophets - "Rooftops (A Liberation Broadcast)"
Lynyrd Skynyrd - "Sweet Home Alabama (Live)"
Mars Volta - "L'Via L'Viaquez"
MC5's Wayne Kramer - "Kick Out The Jams"
Metallica - "Trapped Under Ice"
Michael Jackson - "Beat It"
Modest Mouse - "Float On"
Motörhead - "Overkill"
Muse - "Assassin"
Negramaro - "Nuvole e Lenzuola"
Nirvana - "About a Girl (Unplugged)"
No Doubt - "Spiderwebs"
NOFX - "Soul Doubt"
Oasis - "Some Might Say"
Ozzy Osbourne - "Crazy Train"
Ozzy Osbourne - "Mr. Crowley"
Paramore - "Misery Business"
Pat Benatar - "Heartbreaker"
R.E.M. - "The One I Love"
Radio Futura - "Escuela De Calor"
Rise Against - "Re-Education Through Labor"
Sex Pistols - "Pretty Vacant"
Silversun Pickups - "Lazy Eye"
Smashing Pumpkins - "Today"
Steely Dan - "Do It Again"
Steve Miller Band - "The Joker"
Sting - "Demolition Man (Live)"
The Stone Roses - "Love Spreads"
Stuck In The Sound - "Toy Boy"
Sublime - "Santeria"
Survivor - "Eye of the Tiger"
System of a Down - "B.Y.O.B."
Ted Nugent - "Stranglehold"
Ted Nugent pojedynek gitarowy
Tokio Hotel - "Monsoon"
Tool - "Parabola"
Tool - "Schism"
Tool - "Vicarious"
Trust - "Antisocial"
Van Halen - "Hot For Teacher"
Willie Nelson - "On The Road Again"
Wings - "Band on the Run"
Zakk Wylde pojedynek gitarowy